WIRED erklärt: So funktioniert die Gentherapie

Was ist das Ziel?

Das Ziel der Gentherapie ist es, Krankheiten zu heilen, die durch Gene verursacht werden, beziehungsweise Gene für die Therapie zu nutzen. Ein Beispiel dafür ist die erfolgreiche Gentherapie des kleinen Hassan, über die kürzlich viel berichtet wurde. Wegen eines Genfehlers produzierte er kein „Laminin-332“. Dieses Protein ist dafür zuständig, dass die obere Hautschicht mit der darunter liegenden Hautschicht verbunden ist.

Bei Hassan dagegen verursachten schon kleine Verletzungen Blasen. Anfang November berichteten Wissenschaftler jedoch, dass es ihnen gelungen sei, 80 Prozent der Epidermis des Jungen zu rekonstruieren. Für die Therapie entnahmen die Wissenschaftler Hassan Hautzellen, schleusten in die Stammzellen ein gesundes Gen ein und züchteten dann Hautstücke, die sie dem Jungen transplantierten.

Wie funktioniert das?

Für die Gentherapie kann man entweder Zellen des Patienten entnehmen und sie anschließend wieder in den Körper zurückführen oder – und das ist deutlich schwieriger – man versucht die Therapie direkt im Körper. Dort gibt es zwei verschiedene Möglichkeiten, wie die Gentherapie vorgehen kann, erklärt Boris Fehse vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Einmal kann sich ein neues Gen als Alternative zum mutierten (krankmachenden) Gen anbieten. Es baut sich dann zum Beispiel an einer Stelle des Genoms ein und sorgt dafür, dass es anstelle des mutierten Gens gelesen wird. Auf diese Weise lassen sich mittlerweile nicht nur Erbkrankheiten bekämpfen, sondern man kann der Zelle sogar neue Tools geben, damit sie zum Beispiel einen Tumor erkennen und zerstören, sagt Fehse.

Ein anderer Ansatz der Gentherapie ist es, das mutierte Gen zu reparieren. „Man fügt also keine zusätzlichen Informationen hinzu, sondern modifiziert die Zelle“, sagt Fehse. Im Idealfall kann man dann die gesunde von der reparierten Zelle nicht mehr unterscheiden. Das Editieren des Gens hat den Vorteil, dass es an seinem natürlichen Ort bleibt und dort reguliert wird. Schleust man eine Alternative ein, dann fehlen dem Ersatz-Gen seine natürliche Umgebung und die Elemente, die es steuern, erklärt Fehse. Allerdings ist das Editieren auch deutlich schwieriger. Lange Zeit hat man sich deshalb darauf konzentriert, lieber Alternativen in die Zelle zu bringen. Durch neue technologische Entwicklungen wie die Genschere CRISPR/Cas ändert sich das gerade wieder.

Aber ob man jetzt ein alternatives Gen oder eine Genschere zur Reparatur in die Zelle transportieren möchte, für beide Möglichkeiten braucht es ein zuverlässiges Gefährt, sozusagen ein „Gentaxi“. Und genau das ist derzeit eine der größten Herausforderungen für die Gentherapie.

Was steht im Weg?

Das Problem lautet: Wie findet die Gentherapie ihr Ziel? Im Patienten-Körper gibt es Billionen von Zellen und jede von ihnen enthält die falsche Information. Sie alle zu korrigieren, wäre unmöglich. Oft muss man das aber auch gar nicht, weil eine Krankheit nur ein Organ betrifft, also zum Beispiel eine Mutation dafür sorgt, dass die Leber ein bestimmtes Enzym nicht produziert, erklärt Fehse. Doch auch die Leber besteht noch aus ziemlich vielen Zellen. „Das zweite Problem ist, dass sich unser Körper davor schützt, dass irgendwo fremde Informationen eingebaut werden“, sagt Fehse. Denn normalerweise bedeutet das, dass ein Virus versucht, sich in unserem Körper zu vermehren.

Die Gentherapeuten orientieren sich deshalb an den Profis: Viren, denen es immer wieder gelungen ist, die Schutzmechanismen des Körpers auszutricksen. „Die besten Gentaxis, die man derzeit benutzen kann, sind aus Viren entwickelt“, sagt Fehse. Dazu nimmt man den Viren erst ihre krankmachenden Eigenschaften und baut sie dann so um, dass sie die Gene (oder die Genschere, die das Gen reparieren soll) mitnehmen. Außerdem bekommen sie verschiedene „Adressaufkleber“, damit sie an den richtigen Ort gehen. Das alles ist deutlich schwieriger, als es klingt. „Dieses System funktioniert sehr gut, aber noch lange nicht perfekt“, sagt Fehse. Dabei ist das Risiko hoch: Viren, die sich an den falschen Stellen einbauen oder ungehindert vermehren, können schwere Nebenwirkungen verursachen.

Die beiden Ansätze stellen auch unterschiedliche Anforderungen an ihr Gefährt. Die Gen-Kopie, die in die Zelle geschleust wird, soll dort möglichst lange bleiben und exprimiert werden.

Wenn das mutierte Gen dagegen editiert wird, dann gleicht das eher einer Hit-and-Run-Aktion: Sobald die Genschere ihren Reparatur-Job erledigt hat, soll sie möglichst schnell ausgeschaltet werden. Schließlich will man nicht, dass sie sich länger in der Zelle aufhält und dort anfängt, an anderen Stellen herum zu schneiden. „Damit das gelingt, braucht es noch viel Forschung und vielleicht sogar ganz neue Ansätze“, sagt Fehse.

Wer ist dabei?

Die Gentherapie ist wieder interessant geworden, nicht nur für Wissenschaftler auf der ganzen Welt, sondern auch für die großen Pharmakonzerne(siehe unten). In den USA hat beispielsweise die Firma „Spark Therapeutics“ vor Kurzem eine Zulassung für ihr Medikament bekommen, mit dem sich eine seltene Augenkrankheit therapieren lassen soll. Und die Nachfrage nach Vektoren (also Gentaxis) ist mittlerweile so groß, dass es lange Wartezeiten für Forscher gibt.

Wann können wir damit rechnen?

Die Gentherapie gibt es schon seit 30 Jahren. Aber in den vergangenen Jahren war es stiller um sie geworden. Zum einen, weil sie die großen Anfangshoffnungen nicht erfüllen konnte, zum anderen, weil Experimente dramatisch schief gingen: 1999 starb beispielsweise der 18-jährige Jesse Gelsinger während eines Gen-Therapie-Experiments. „Inzwischen haben wir viel gelernt und sehen seit einigen Jahren, dass die Gentherapie funktioniert“, sagt Fehse.

Deshalb nimmt die Gentherapie wieder an Fahrt auf. Dabei werden beide Ansätze, Ersatz-Gen und Editieren, weiter verfolgt, so Fehse. Die Forschung zum Ersatz-Gen, mit der in Zukunft nicht nur Erbkrankheiten therapiert werden könnten, hat dabei einen Entwicklungsvorsprung. Doch die Möglichkeiten der Genom-Editierung (mit der man zum Beispiel die Eintrittspforten des HI-Virus „zerschneiden“ könnte) haben das Interesse der großen Pharmakonzerne geweckt. In den kommenden Jahren werden deshalb wohl immer mehr Medikamente und Therapien auf den Markt kommen.